Синдром Жильбера (СЖ)
СЖ представляет собой наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с нарушением захвата билирубина при снижении активности глюкуронилтрансферазы печени. Для точного установления диагноза проводится генотипирование. Образование билирубина зависит от двух ферментов: гемооксиногеназы (обуславливает синтез биливердина) и биливердинредуктазы (катализирует окислительно-восстановительные реакции и способствует превращению биливердина в билирубин). Неконъюгированный билирубин сразу связывается с альбумином и доставляется в гепатоциты. В клетках печени свободный билирубин после связи с лигандом переносится к эндоплазмотической сети (ЭПС). В ЭПС находится фермент уридин-5-дифосфат глюкуронилтрансфераза А1 (УДФ-ГТ1-А1), который в норме связывает билирубин с образованием биглюкуронида билирубина. При синдроме Жильбера происходит мутация в гене UGT1A1, кодирующая этот фермент, вследствие чего билирубин не переходит в связанную форму и не выводится с желчью в двенадцатиперстную кишку.
Билирубин и эндотелий сосудов
Важную роль в развитии атеросклероза играет эндотелиальная дисфункция, связанная со снижением биодоступности NO из-за повышения окислительного стресса, который возникает из-за выработки большого количества активных форм кислорода (АФК) в ходе метаболических реакций. В ходе проведенных исследований было показано, что физиологических концентрациях билирубин поглощает АФК, параллельно ингибируя источник их образования — никотинамидадениндинуклеотидфосфат-оксидазу (НАДФН-оксидазу) и окисление липидов за счет взаимодействия с другими веществами, защищающими организм от свободных радикалов. В этом проявляются антиоксидантные свойства билирубина. По-видимому, можно сделать вывод, что билирубин предупреждает дисфункцию эндотелия и, как следствие, уменьшает риск развития атеросклероза и патологий сердечно-сосудистой системы (ССС).
Подтверждение положительного влияние синдрома Жильбера на развитие и течение сердечно-сосудистой патологии
В проведенном исследовании было доказано, что у пациентов с синдромом Жильбера уровень С-реактивного белка и средний объем тромбоцитов ниже, чем у людей из контрольной группы, что в будущем может повлиять на снижение скорости образования тромбов. Другая группа ученых после проведения эксперимента в 2021 году сделала вывод о том, что на фоне синдрома Жильбера частота встречаемости гипертензии, микроальбуминурии и повышенного креатинина ниже, чем у контрольной группы.
Ранее считалось, что более высокая продолжительность жизни связана с антиоксидантным действием билирубина. Отчасти так и есть, однако в настоящее время описаны и другие его эффекты, среди которых активация ядерных и цитоплазматических рецепторов, фосфорилирование белков, модуляция сигнализации клетки, а также потенцирование действий других молекул при образовании их комплекса с билирубином. Кроме того, высокоспецифичные молекулы белков липокаина, связывая билирубин, активируют множественные клеточные сигнальные пути. Исходя из этого следует, что общее улучшение метаболического статуса (снижение риска диабета, метаболического синдрома, жировой дистрофии печени) при СЖ связано с участием билирубина в гомеостазе за счет его многочисленных связей с клеточными мишенями.
Умеренное повышение билирубина может также оказывать позитивное влияние на течение диабета, ожирение, системную красную волчанку, шизофрению и другие заболевания метаболического, воспалительного, нейродегенеративного и аутоиммунного характера.
Неоднозначные выводы были сделаны о влиянии СЖ на развитие онкологических заболеваний. В частности, в 2020 году при большой выборке пациентов исследователи сделали вывод об обратно пропорциональной зависимости риска развития рака легкого и небольшой гипербилирубинемии. Влияние СЖ на возникновение сахарного диабета связано со снижением развития резистентности к инсулину. Небольшое увеличение билирубина снижает чувствительность гипоталамуса к лептину, что способствует снижению массы тела, даже при условии, что он участвует в сенсибилизации адипоцитов к инсулину. Все вышеизложенное объясняет увеличение средней продолжительности жизни у людей с СЖ.
Таким образом, наряду с тем, что билирубин в больших концентрациях оказывает токсическое влияние на организм, у него есть и положительная роль. С одной стороны, он является сильным эндогенным антиоксидантом, а с другой стороны, активирует биологически активные вещества и клеточные сигнальные пути, что приводит к снижению риска осложнений заболеваний сердечно-сосудистой системы. Поэтому существует необходимость дальнейших исследований для оценки терапевтически эффективного и безопасного влияния билирубина на организм.