Инвазивный аспергиллез (ИА) – обусловленная Aspergillus spp. жизнеугрожающая инфекция, хорошо известное осложнение интенсивной цитостатической и иммуносупрессивной терапии, а также трансплантации органов и тканей. Однако в последние годы отмечено увеличение частоты возникновения ИА у больных без типичных факторов риска, в т. ч. числе пациентов с тяжелым гриппом и COVID-19, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Установлено, что связанная с тяжелым гриппом и COVID-19 транзиторная иммуносупрессия, а также применение глюкокортикостероидов (ГКС) и иммуносупрессоров повышают восприимчивость пациентов к бактериальным и грибковым суперинфекциям, включая ИА. Проведенные исследования показали высокую частоту ИА у находящихся на лечении в ОРИТ пациентов с COVID-19, особенно при проведении искусственной вентиляции легких (ИВЛ).
Основные возбудители ИА у больных тяжелым гриппом и COVID-19 – A. fumigatus (33–65%), A. niger (25–50%) и A. flavus (10–35%), другие (A. terreus, A. nidulans, A. versicolor, A.calidoustus и пр.) выделяют значительно реже. Основные факторы риска развития ИА у больных гриппом и COVID-19: использование ГКС до и во время лечения в ОРИТ, длительная (более 10 суток) лимфоцитопения (<1,0×109/л), мужской пол, декомпенсированный сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ), ОРДС, длительная ИВЛ, высокие показатели APACHE II и SOFA, злокачественные новообразования, цитостатическая или иммуносупрессивная терапия до ОРИТ, а также применение экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО).
Нарушение локального, клеточного и адаптивного иммунного ответа при тяжелом гриппе и COVID-19 могут быть ведущими факторами развития суперинфекций, в том числе ИА. Нарушение механизмов иммунной защиты способствует прорастанию конидий и проникновению гиф в окружающие ткани с формированием некрозов, микротромбозов и аррозии сосудов, что клинически может проявляться кровотечением. Кроме того, данные изменения могут приводить к гематогенной диссеминации процесса и поражению различных органов и тканей.
Клинические проявления ИА на фоне тяжелого гриппа и COVID-19 неспецифичны и во многом сходны с типичными проявлениями вирусной пневмонии. Наиболее частые клинические симптомы ИА у больных тяжелым гриппом и COVID-19 – устойчивое к применению антибактериальных ЛС повышение температуры тела более 38°С (90–100%) и прогрессирование дыхательной недостаточности (65–100%). Кашель беспокоит 50–80% больных, причем часто без мокроты (сухой). При поражении мелких или крупных сосудов легких развивается кровохарканье (15–36% больных). Иногда при поражении крупного сосуда возможно фатальное легочное кровотечение. Боли в грудной клетке отмечают 10–30% больных. Установлено, что у больных COVID-ИА соотношение PaO2 к FiO2 выше. Аспергиллезный трахеобронхит часто выявляют при ИА у больных гриппом, реже при COVID-ИА. Летальность при аспергиллезном трахеобронхите у больных гриппом достигает 90%, у пациентов с COVID-19 этот показатель ниже. Наряду с клиническими признаками ИА, могут сохраняться характерные для тяжелого гриппа и коронавирусной инфекции симптомы: миалгии, головные боли, ринорея, боли в горле, аносмия, дисфагия, диарея, боли в брюшной полости.
Диагностика ИА у больных в ОРИТ далеко не всегда бывает успешной. Результаты аутопсии показали, что у больных в ОРИТ 53–60% случаев ИА не диагностировали при жизни, при этом посмертно ИА чаще выявляли у негематологических пациентов. У больных тяжелым гриппом и COVID-19 с факторами риска в ОРИТ следует исключить ИА при рефрактерной к адекватной антибактериальной терапии лихорадке ≥3 дней или нового эпизода лихорадки после нормализации температуры тела ≥2 дней, нарастании дыхательной недостаточности, а также появлении кровохарканья, боли в груди или шума трения плевры. Компьютерная томография (КТ) легких (при невозможности проведения КТ – рентгенография) – обязательный метод диагностики ИА. При КТ легких у больных COVID-ИА выявляют обычно двусторонние (90–100%) очаги консолидации (70%) или деструкции (45%), а также гидроторакс (25%).
Летальность больных ИА на фоне тяжелого гриппа и COVID-19 в среднем составляет 50%, без антимикотической терапии умирают 90–100% пациентов. Лечение ИА состоит из антифунгальной терапии, устранения или снижения выраженности факторов риска и хирургического удаления пораженных тканей.
В настоящее время для лечения ИА используют следующие группы антимикотиков: триазолы (вориконазол, изавуконазол, позаконазол), полиены (липосомальный амфотерицин В – лАмВ и липидный комплекс амфотерицина В – лк-АмВ) и эхинокандины (каспофунгин). Согласно отечественным и международным рекомендациям, препараты выбора для лечения ИА у больных тяжелым гриппом и COVID-19 – вориконазол (в/в 2×6 мг/кг в 1-е сутки, затем 2×4 мг/кг/с) и изавуконазол (в/в 3×200 мг в 1–2-е сутки, затем 200 мг/с). По сравнению с вориконазолом, изавуконазол отличается более широким спектром активности, меньшей частотой побочных эффектов (в частности, гепатотоксичности) и лекарственных взаимодействий. Кроме того, в отличие от вориконазола и липидых форм АмВ, изавуконазол можно безопасно применять внутривенно у пациентов с нарушением функцией почек. Эти особенности изавуконазола следует учитывать при лечении ИА у больных в ОРИТ. После стабилизации состояния пациента возможно п/о применение этих ЛС. При использовании вориконазола показан мониторинг его концентрации в плазме. Альтернативные препараты (липосомальный амфотерицин В, липидный комплекс амфотерицина В и каспофунгин) применяют при невозможности использования вориконазола и изавуконазола или при комбинированной терапии.
Важные условия успешного лечения – контроль основного заболевания и устранение или снижение выраженности факторов риска.