В Сколковском институте науки и технологий установили один из механизмов, помогающих бактериофагам бороться с опасными для человека патогенами. Это заметный шаг вперед в разработке альтернативы антибиотикам.
Взлет и упадок антибиотиков
В 1928-м британский микробиолог Александр Флеминг выделил из обыкновенной плесени вещество, убивающее бактерии, и назвал его «пенициллин». Так появился первый антибиотик. В 1943-м его запустили в массовое производство. Это был прорыв в медицине.
В 1950-70-е фармакологи всех стран активно создавали все новые антимикробные препараты. Казалось, что опасные бактериальные инфекции вот-вот уйдут в прошлое навсегда. Однако бактерии умеют достаточно быстро, за считанные месяцы, вырабатывать устойчивость к любому антибиотику. Каким бы мощным ни был препарат, среди множества микробов найдутся такие, которые, благодаря определенным мутациям, выживут. Рано или поздно сформируется резистентная популяция и лекарство станет неэффективным.
Системы иммунитета бактерий
Лечение бактериофагами, то есть собственными вирусами бактерий применяли в 1920-30-е, а потом рассматривали лишь как крайнее средство от полирезистентных бактерий. Сейчас в медицинском мире случился «фаговый ренессанс». Во многих странах создают банки бактериофагов, ученые исследуют различные аспекты взаимодействия бактериальных вирусов с их хозяевами. Цель — модифицировать вирусные частицы так, чтобы конструировать фаги, эффективные против конкретного патогена или группы болезнетворных микроорганизмов. Для этого нужно понять биологические механизмы, позволяющие бактериям защищаться от вирусных инфекций, а бактериофагам — эту защиту преодолевать. Соответствующие исследования уже несколько лет проводят в Сколковском институте науки и технологий.
Фаги — самые распространенные биологические объекты на Земле. Их примерно в десять раз больше, чем бактерий. В течение всей жизни бактерии вынуждены непрерывно отбивать атаки фагов, поэтому они выработали огромное количество антивирусных стратегий — систем иммунитета. По оценкам ученых — не менее сотни. Одни распространены очень широко и действуют против большой группы вирусов, другие — узкоспециализированные.
Для большинства молекулярные механизмы пока неясны, но в целом отношения между вирусами и бактериями можно сравнить с гонкой вооружений. Когда у бактерий появляется новая стратегия защиты, это оказывает сильное давление на противоборствующую сторону. Вскоре возникают варианты фагов, которые научились каким-то образом противодействовать иммунитету бактерий. Активная конкуренция приводит к формированию огромного количества противовирусных систем.
Одни не пускают вирус в бактериальные клетки за счет изменения рецепторов на их поверхности, другие уничтожают чужеродную ДНК уже внутри бактерии (системы рестрикции-модификации и исключения суперинфекции). Иногда бактериальная клетка даже идет на самоубийство, чтобы ограничить численность вирусного потомства (система абортивной инфекции).
Но наиболее впечатляющий пример — система CRISPR/Cas, когда бактерии «записывают» в собственный геном и передают потомству информацию о фагах, с которыми они сталкивались в течение жизни. Такие «воспоминания» позволяют распознавать ДНК фага и эффективно противостоять повторным инфекциям.
С прицелом на Нобелевку
Микробиологи, изучившие систему рестрикции-модификации и предложившие ее использовать в молекулярной генетике, в 1978-м получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине. В 2020-м той же чести удостоились ученые, придумавшие, как применять принцип CRISPR/Cas при редактировании генома. В Сколтехе исследуют сразу несколько систем иммунитета бактерий.
Каждая клетка одновременно использует несколько систем иммунитета, и чтобы гарантированно преодолеть такую многослойную линию обороны, потребуется создавать дизайнерские фаги — эффективные сразу против всех систем патогена.
В Сколтехе завершили исследование одного из защитных механизмов бактерий в борьбе с фагами — систему иммунитета BREX (от английского bacteriophage exclusion). Выяснилось, что бактериофаг способен инфицировать бактерии, обладающие BREX-защитой, а также системой рестрикиции-модификации типа I, если он экспрессирует специальный фермент — SAM-лиазу, разрушающий S-аденозилметионин (SAM), важный клеточный метаболит бактериальной клетки.
Интересно, что ген, кодирующий SAM-лиазу, стоит первым в генетической последовательности фага Т3. Проникнув в клетку, он сразу решает главную задачу — защищает себя от иммунных систем бактерии. Иначе ДНК вируса очень быстро распознается и уничтожается.
Найдя брешь в одной из защитных систем бактерий, российские ученые сделали еще один шаг на пути создания новых способов борьбы с опасными инфекциями. Всего в мире вскрыли уже около тридцати таких систем, и работа продолжается.
Альтернатива антибиотикам
Клинические испытания фагов провели в ряде стран, в том числе в России. Основной вывод: бактериальные вирусы не вредны для человека. Их можно вводить в кровь, принимать орально, наносить на открытые раны в виде аэрозолей. Они не проникают внутрь клеток человека, не вызывают воспалительных реакций, не нарушают полезную внутреннюю микрофлору.
Но чтобы охарактеризовать даже один вирус, изучить его взаимоотношения с бактериями, нужно проделать огромную работу. Поэтому во многих странах создают банки бактериофагов. В будущем при появлении новой бактерии, устойчивой к антибиотикам, в таком банке буквально за день проведут скрининг и соберут из модулей дизайнерский фаг, способный справиться с любым патогеном.