Некоторые факты из истории применения антибактериальных препаратов
Очевидно, что на протяжении большей части ХХ века скорость выхода на фармацевтический рынок новых групп антибактериальных препаратов (АБП) и новых представителей отдельных классов препаратов в значительной степени превышала скорость формирования антибиотикорезистентности (АБР), что позволило изменить структуру смертности во всем мире: первое место перешло от инфекционных заболеваний (ИЗ) к хроническим неинфекционным, прежде всего сердечно-сосудистым, и раку. ХХI век — период, когда скорость формирования АБР значительно опережает процессы вывода на рынок новых АБП. Значительный вклад в АБР внесло активное необоснованное назначение АБП пациентам с новой коронавирусной инфекцией. Среди наиболее опасных патогенов как в настоящее время, так и в будущем доминирующая роль определена для группы ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и Enterobacter spp.). В настоящее время критическим является вопрос о рисках, связанных с применением фторхинолонов (ФХ) у пациентов с инфекциями, вызванными представителями группы ESKAPE. В России картину резистентности к ФХ можно проиллюстрировать следующими данными: доля резистентных к ципрофлоксацину штаммов P. aeruginosa в 2015 году составляла 61,2%, среди изолятов Enterococcus spp. 68,2% было резистентно к ципрофлоксацину, A. baumannii обнаружил практически абсолютную резистентность к данному ФХ — 99%. Одной из стратегий, направленных на пролонгацию выживаемости данной группы АБП в качестве эффективного инструмента антибиотикотерапии, является использование представителей, ранее широко не применявшихся в клинической практике и имеющих потенциал противодействия распространению АБР.
Особенности фармакокинетики и фармакодинамики пазуфлоксацина
Этапы модификации хинолоновых структур, лежащие в основе создания пазуфлоксацина (фторхинолона III поколения), включают параллельное усовершенствование как фармакокинетических параметров (например, повышение величины биодоступности при пероральном введении и концентрации в плазме крови, тканях, а также внутри клеток), так и фармакодинамических характеристик (отсутствие судорожной активности, минимизацию токсичности, расширение антибактериального спектра действия). После однократного внутривенного введения пазуфлоксацина среднее значение максимальной концентрации (Сmax) для дозы 500 мг значительно превосходят величины Cmax для левофлоксацина, моксифлоксацина и ряда других ФХ. Пазуфлоксацин формирует высокие концентрации в различных органах и тканях, включая мочевыделительные пути и желчные протоки, простату, дыхательные пути, мышцы. Интересно отметить, что пазуфлоксацин создает идентично высокие концентрации как в интерстициальном пространстве, так и внутри клеток. Значимой деградации препарат не подвергается, а нарушение функции печени, в том числе выраженное, не является противопоказанием для его приема. Для пазуфлоксацина не опубликовано данных, свидетельствующих о наличии способности ингибировать или индуцировать цитохромы Р540, что предполагает меньший риск фармакокинетических лекарственных взаимодействий в сравнении с рядом прочих ФХ. Бактерицидный эффект ФХ основан на способности связываться с двумя мишенями — ДНК-гиразой и ДНК-топоизомеразой IV. В итоге формируется стабильный комплекс «ФХ-фермент ДНК», блокирующий репликацию ДНК и синтез РНК, что является основой необратимого действия ФХ. Блокада одновременно двух ферментов позволяет ФХ обеспечить максимально выраженный бактерицидный эффект.
Спектр активности пазуфлоксацина
Пазуфлоксацин, являясь представителем III поколения, имеет спектр активности, близкий к левофлоксацину (действие на грамположительную и грамотрицательную микрофлору), тем не менее для него, благодаря структурным особенностям и типу взаимодействия с ферментами-мишенями, характерны некоторые свойства IV поколения. Опубликованные работы свидетельствуют о высокой активности пазуфлоксацина в отношении грамотрицательных микроорганизмов. Важно отметить наличие у пазуфлоксацина активности против возбудителя P. aeruginosa, в отношении которого препарат продемонстрировал концентрационно-зависимый бактерицидный эффект. По данным опубликованных исследований, пазуфлоксацин обладает антибактериальной активностью в отношении таких возбудителей, как Bacteroides spp. и Prevotella spp. В отношении Legionella spp. пазуфлоксацин продемонстрировал высокую эффективность in vitro.
Клиническая эффективность и безопасность пазуфлоксацина
Наиболее обширный опыт клинического применения пазуфлоксацина накоплен в Японии, где препарат впервые одобрен в 2002 году. Многочисленные исследования, проведенные в конце ХХ – начале XXI века, продемонстрировали высокую клиническую эффективность и безопасность данного АБП при среднетяжелых и тяжелых инфекциях. Бактерицидный эффект препарата реализуется при использовании препарата в сравнительно низких дозах — 300 и 500 мг 2 раза в сутки — за счет максимальной пиковой концентрации и минимального периода полувыведения, что минимизирует риск развития токсических реакций. Совокупность опубликованных данных указывает на низкую частоту НР на фоне приема пазуфлоксацина. Отсутствие истории его широкого применения в Российской Федерации лежит в основе низких рисков АБР, что делает пазуфлоксацин ценным инструментом антибиотикотерапии в современных условиях.