Проблема коморбидных инфекций в современной ревматологии
Известно, что коморбидные инфекции (КИ) оказывают значительное влияние на морбидность и летальность, особенно при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях (ИВРЗ). Последние два с половиной десятилетия ознаменовались существенным прорывом в лечении ИВРЗ, связанным в первую очередь с разработкой и внедрением в практику инновационных генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). Позднее на рынке появились низкомолекулярные, полученные путем химического синтеза, лекарственные средства, ингибирующие внутриклеточные сигнальные молекулы янус-киназы (JAK) и получившие название таргетных (англ. target – мишень) базисных противовоспалительных препаратов (тБПВП). Применение ГИБП/тБПВП позволило достичь больших успехов в первую очередь в лечении ревматоидного артрита (РА), а также ряда других ИВРЗ. Однако с накоплением мирового клинического опыта стало понятно, что применение данных лекарственных средств сопровождается увеличением риска развития инфекционных осложнений (включая тяжелые) различной этиологии и локализации. Повышенная восприимчивость больных к инфекциям, возможно, объясняется тем, что мишенями для указанных препаратов служат компоненты, которые одновременно являются ключевыми факторами иммунной защиты человека.
Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α)
Открытие основных провоспалительных цитокинов, в первую очередь ФНО-α, обусловило создание группы препаратов, блокирующих его действие. Применение иФНО-α у больных ревматоидным артритом (РА) и другими ИВРЗ было весьма успешным, однако, в условиях реальной клинической практики сопровождалось явным нарастанием частоты инфекций, в т. ч. серьезных КИ (СКИ). Согласно результатам исследований, верифицированные бактериальные инфекции у больных с РА, получавших иФНО-α, по сравнению с таковыми, принимавшими метотрексат (МТ), встречались в два раза чаще в целом и в четыре раза чаще в течение первых 6 мес. терапии. По данным метаанализа, включавшего 71 рандомизированных клинических исследований (РКИ) и 7 открытых расширенных исследований с вовлечением около 25 тыс. пациентов с РА, псориатическим артритом (ПсА) и анкилозирующим спондилитом (АС), применение иФНО-α приводило к значимому нарастанию частоты любой КИ на 20%, СКИ – на 40% и туберкулеза (ТБ) – на 250%.
Моноклональные антитела
При анализе данных проспективного наблюдательного когортного исследования, ставящего своей целью изучение безопасности ритуксимаба (РТМ, связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток) у больных РА в условиях реальной клинической практики, частота СКИ составила 20%, или 8,87 на 100 пациенто-лет. Накоплен большой объем данных о высокой эффективности РТМ, применяемого off-label в лечении ситемной красной волчанки (СКВ). Однако у ряда пациентов включение РТМ в схему лечения приводило к развитию тяжелых инфекций. Среди возбудителей СКИ чаще выделяли Str. pneumoniae, E. coli и St. Aureus. Важно подчеркнуть необходимость вакцинации подобных больных против пневмококковой инфекции перед назначением РТМ. Применение нового моноклонального анти-CD20-антитела обинутузумаба у 56 больных волчаночным нефритом в целом характеризовалось благоприятным профилем безопасности. По данным метаанализа, включавшего 8 работ с вовлечением 8 545 пациентов с СКВ, получавших терапию белимубабом (моноклональное антитело, подавляющее белок BLyS) риски инфекционных осложнений, включая инфекцию в целом, значимо не повышались по сравнению со стандартным лечением. Примечательно, что анализ безопасности абатацепта (блокатор ко-стимуляции T-лимфоцитов) для подкожного (п/к) введения показал, что риск развития СКИ был ниже, чем при в/в введении препарата, при 24-месячном проспективном наблюдении нарастания риска СКИ не отмечено. Частота СКИ, развивавшихся у больных РА при лечении тоцилизумабом (ТЦЗ, ингибитор ИЛ-6), была аналогичной таковой у больных, получавших иФНО-α.
Таргетные базисные противовоспалительные препараты
Комплексный анализ безопасности 9,5-летнего применения тофацитиниба (ТОФА), у взрослых больных РА (n =7 061), продемонстрировал лидирующее место инфекционных заболеваний (56,2%) в структуре НЯ, развившихся на фоне терапии. Сходные частота и структура СКИ отмечены у пациентов с РА, получавших барицитиниб (БАРИ). По данным долгосрочного анализа безопасности упадацитиниба (УПАДА), частота СКИ у больных РА составила 3,4 на 100 пациенто-лет и была аналогичной на фоне терапии иФНО-α – адалимубабом.
В заключение, авторы обзора подчеркивают, что обнаружение инфекций, связанных с применением тБПВП/ГИБП, вовсе не означает, что препарат представляет собой определенную угрозу для здоровья пациента. На самом деле, выявление проблемы – это первый шаг к ее предотвращению посредством адекватной профилактики или вакцинации. Необходимо также помнить, что диагностика и раннее лечение возникающих инфекций, а также временное прекращение применения тБПВП/ГИБП имеют основополагающее значение и во многих случаях позволяют возобновить лечение после устранения осложнения.